中世纪时期，葡萄酒（后来是酒精）是主要的消毒剂；但僧侣们也研究植物、根茎和草药，以治疗各种疾病。炼金术士们继承了这项研究。据记载，约1240年出生的加泰罗尼亚学者阿尔纳尔多·德·维拉诺瓦发明了“现代酊剂，其中草药的功效是通过酒精提取出来的”。他和他的弟子拉蒙·卢尔是第一批撰写酒精论著并传播疗愈利口酒配方的人。柠檬、玫瑰和橙花与加糖的酒精混合。有证据表明，人们还在混合物中添加金块，这些混合物被认为是万灵药（包治百病的良药）。14世纪黑死病席卷欧洲时，利口酒与草药膏和滋补品混合，成为珍贵的药物。除了葡萄酒白兰地外，其他酒精，例如朗姆酒，也被用来制作利口酒。过去，人们常常在家自制利口酒，用于烹饪和制作糖果。19世纪，蒸馏酒行业蓬勃发展，市面上涌现出多种利口酒，而自制利口酒则逐渐消失。意大利人不断改进利口酒的制作工艺。凯瑟琳·德·美第奇王后访问意大利期间，将一些配方带回了法国。路易十四是一位利口酒鉴赏家，他尤其喜爱一种用琥珀、茴香籽、肉桂和麝香调制的利口酒。